CHB临床治愈贾继东中华肝脏病杂志

文章来源

中华肝脏病杂志，.28（8）：-

作者：贾继东

DOI：10./cma.j.cn-0724-

摘要

乙型肝炎病毒（HBV）的发现为慢性乙型肝炎（CHB）的诊断、预防和治疗提供了科学基础。新生儿乙型肝炎疫苗的普种极大地降低了我国人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率，基于干扰素和/或核苷（酸）类似物的抗病毒治疗，可有效抑制HBV复制、改善肝脏炎症坏死和肝纤维化，从而减少肝硬化和肝细胞癌的发生。然而，现有治疗手段很难实现到HBsAg转阴的临床治愈目标。近年来，针对HBV生命周期的直接抗病毒药物及针对机体抗病毒应答的免疫调节药物进入研发活跃期。设计良好、执行规范、分析正确、解读恰当的临床试验，是决定乙型肝炎临床治愈新药能否研发成功的关键。希望肝脏病学、临床药理学及方法学专家通力合作，采用新型临床试验设计、新型终点指标、新型数据管理和质控技术，共同促进乙型肝炎临床治愈新药研发进程。

乙型肝炎病毒（HBV）的发现是20世纪后半期取得的重大医学成就之一，也是流行病学、临床医学及基础医学（病毒学、免疫学、分子生物学等）专家通力合作的典范[1]。我国自年开始实行新生儿普遍接种乙型肝炎疫苗，目前15岁以下青少年及儿童中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率已经降至1%以下[2]，成为发展中国家有效控制乙型肝炎的典范，得到国际社会的高度赞誉。然而，尽管我国人群中HBsAg阳性率已经由9.75%降至目前的6%左右，但据此推算HBsAg阳性人数仍有万左右，其中亟需治疗的慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者约有万到万[3]。

抗病毒治疗是关键。年代基于人群的CHB长期队列研究充分证明，HBV持续高病毒载量是促进CHB进展为肝硬化和肝细胞癌的最主要危险因素[4]。年代中期干扰素开始应用于临床，使部分乙型肝炎患者的病毒复制得到持续抑制；从年代末期首个核苷（酸）类药物问世至今，大多数患者可以通过长期服用高效、安全、低耐药的抗病毒药物阻断和延缓肝硬化及肝细胞癌的发生和发展。此后，国内外临床指南提出了抗HBV治疗的基本终点（HBVDNA转阴）、满意终点（HBVDNA持续抑制伴HBeAg血清转换）及理想终点（HBsAg消失）[5-6]。近年，国内外学者提出了乙型肝炎部分治愈（停药后HBVDNA仍然保持阴性）、功能（临床）治愈（HBsAg转阴）及完全治愈[肝细胞内共价闭合环状DNA分子（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）清除]的阶梯目标[7]。但是，不管是单独应用还是联合应用（初始联合或序贯联合），经现有干扰素类和核苷（酸）类药物治疗后，除部分优势人群外[8]，HBsAg转阴率总体上来说仍然很低。

近年来，随着对HBV生命周期和人体抗乙型肝炎免疫应答的理解不断加深，国内外以乙型肝炎临床治愈为目标的新药研发活动方兴未艾[9]，使我们看到了实现乙型肝炎临床治愈的希望。然而，HBV感染细胞模型、动物模型与人体的差别较大，尤其缺乏能够高度模拟人体抗乙型肝炎免疫应答过程的实验体系。因此，抗乙型肝炎新药的有效性和安全性，需要经过早期临床试验才能得到初步确认。作为决定新药开发能否成功的关键环节，临床试验分期多、耗时长、花费大、成功率低，因而被业界称为险象环生的新药死亡之谷。

权威、科学、严谨、务实的新药临床试验质量管理规范，以及公正、透明、高效、开放的新药评审和注册管理体系，是创新药物研发事业健康发展的法规保障[10]。临床研究机构的伦理审批前置、互认和标准研究合同模板的应用，是在充分保障患者受试者权益和安全的前提下，提高新药临床试验效率的创新举措。

临床试验包括设计、实施、记录、核查、质量控制和分析报告等多个环节，需要临床医学、临床药理学及临床研究方法学等相关学科专家的通力合作。近年来，为提高临床试验效率及成功率，方法学专家们提出了适应性设计、篮式设计、伞式设计及平台试验等许多新的设计理念和类型[11-12]。然而，必需结合临床医学和临床药理学方面的专业考量，才能正确、合理地应用这些新型试验设计。因此，就乙型肝炎临床治愈新药试验来说，肝病专家应从临床医学的角度就优先受试人群（如HBeAg状态、初治或经治、有无肝硬化等）、治疗方案（如单药或联合、剂量、疗程等）、观察指标及研究终点（如HBsAg水平下降或转阴等）等关键问题，积极主动地参与方案的设计和优化。

此外，由多学科专家组成的独立的数据监查委员会（IndependentDataMonitoringCommittee，iDMC），在临床试验过程中对数据进行定期或不定期审核分析，以客观评估疗效及安全性、保障受试者权益，并对是否停止或继续进行临床试验提出建议。

最后，临床试验组织管理模式的优化、执行团队素质和能力的提升，以及新技术的采用，是提高临床试验效率和质量的基本保障。在我国，合同研究组织（ContractResearchOrganization，CRO）、临床试验中心管理组织(SiteManagementOrganization，SMO)的逐渐兴起，越来越多的研究机构也配备了专职临床研究人员及临床研究辅助人员。采用符合国际临床数据交换标准协会(ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium，CDISC)标准的电子数据采集系统（ElectronicDataCapture，EDC）/电子病历报告表（e-CRF）、基于风险的监测（riskbasedmonitoring，RBM）、3E(e-consent,e-payment,e-source)等信息手段，是提高临床研究效率与质量的技术保障。

为帮助广大读者了解乙型肝炎临床治愈新药研究进展，本期重点号邀请国内外肝病、临床药理学及方法学领域里的知名专家，分别论述了乙型肝炎临床治愈的概念、直接针对HBV生活周期的药物、免疫调节药物、临床试验观察指标、临床试验设计的方法学考量及临床考量。另外，本期还刊登了一篇系统介绍国内外乙型肝炎临床治愈药物临床试验方案的文章，重点介绍受试者人群、试验设计、样本量及观察终点等关键信息。我们希望，在此基础上，相关领域里的专家们集思广益、归纳梳理、概括凝练，形成更契合我国实际的乙型肝炎临床治愈的临床试验设计和执行规范或专家共识。

乙型肝炎临床治愈的晨晖已经破晓。开展更多设计严谨、执行规范、分析合理、报告清晰、解读恰当的新药临床试验，必将加速乙型肝炎临床治愈新药的研发进程。让我们张开双臂，迎接乙型肝炎临床治愈的壮丽曙光，为实现世界卫生组织提出的到年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的宏伟目标做出应有的贡献。

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