慢性乙型肝炎（CHB）是一个全球性的健康问题。近年来，随着免疫抑制治疗（IST）在肿瘤、风湿性疾病、炎症性肠病、实体器官移植等各种疾病的广泛应用，携带乙型肝炎病毒（HBV）的患者在接受IST后出现的HBV再激活是导致急慢性肝脏衰竭甚至死亡的重要原因，这也是亚太地区一个主要的健康问题。
为了帮助帮助临床医生更有效地预防和管理IST相关HBV再激活，降低其发生率和死亡率，亚太肝脏研究协会（APASL）指导委员会邀请了来自亚太地区21个国家/行政区域多个领域（包括肝病、肿瘤、风湿病、移植、肾病和介入等）的专家，共同制定了IST相关HBV再激活临床实践指南（以下简称指南）。目前该指南已于年8月发表在HepatologyInternational杂志上[1]。
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IST相关HBV再激活指南的推荐意见
本次APASL关于IST相关HBV再激活指南的推荐意见主要围绕着HBV再激活的定义、重点筛查人群、筛查项目、疾病管理以及肝功能检查展开，整理如下。
一、HBV再激活的定义1.慢性HBV感染的加重（HBsAg阳性）。
①HBVDNA较基线升高≥2log。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
②基线HBVDNA不可测者，出现HBVDNAIU/mL。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
2.IST治疗后，既往HBV感染的患者（HBsAg阴性，抗-HBc阳性）出现HBV再激活。
①HBsAg发生血清学逆转，从HBsAg阴性变成了HBsAg阳性。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
②HBsAg维持阴性的情况下，HBVDNA不可测变为可测。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
二、重点筛查人群
所有计划接受IST的患者均应接受筛查。
[证据等级—II-1推荐等级-1]
三、筛查项目
1.应筛查HBsAg、抗-HBs、抗-HBc。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
2.HBsAg阳性的患者，需考虑增加HBsAg和HBVDNA定量检测。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
3.所有HBsAg阳性和HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者均应由肝病专家评估肝纤维化程度。
[证据等级—III推荐等级-2]
四、疾病管理
1.针对下列人群，应强制立即进行预防性核苷（酸）类似物（NA）治疗，能挽救患者的生命（再激活风险分层详见下文）：
①高风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者。
[证据等级—I推荐等级-1]
②中风险组，所有HBsAg阳性和抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化患者。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
2.针对下列人群，必须进行预防性NA治疗：
低风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化的患者。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
3.NA优选恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。
[证据等级—I推荐等级-1]
4.针对下列人群，应在完成IST后6个月考虑NA停药：
①HBsAg阳性、无晚期肝纤维化/肝硬化的患者。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
②NA治疗前HBVDNA低载量（＜IU/mL）的HBsAg阳性患者。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
③维持HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
五、肝功能检查
1.下列患者应进行肝功能检查：每12周检查一次，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、胆红素、白蛋白、球蛋白等。
①中风险组，HBsAg阴性但抗-HBc阳性且无晚期肝纤维化/肝硬化的患者。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
②低风险组，HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性且无晚期肝纤维化/肝硬化的患者。
[证据等级—II-2推荐等级-2]
③若ALT＞2倍基线值，需检测血清HBsAg和HBVDNA水平，若患者HBsAg发生血清学逆转和/或出现HBVDNA可测，则立即进行NA治疗。
[证据等级—II-2推荐等级-1]
HBV再激活的免疫发病机制
目前认为，IST引起HBV再激活及其导致的严重肝炎发生与肝细胞中cccDNA的持续存在有关，但具体机制未被阐明。该指南中给出了部分答案。
IST相关HBV再激活主要分为2个阶段（见下图），第一个阶段为免疫抑制阶段，通常与宿主的免疫水平有关，IST可以通过削弱宿主免疫反应（尤其是细胞免疫）间接增加HBV复制从而导致HBV的再激活。此外，有研究显示，HBV再激活也可能发生在HBV/丙型肝炎病毒（HCV）共感染患者中，直接抗病毒药物（DAA）治疗会快速抑制HCV复制，HCV对HBV的抑制作用减弱或消失，从而导致HBV再激活的发生[2]。
第二阶段则是发生在IST停止后的免疫重建期，此时宿主的免疫反应增强，快速地对感染HBV的细胞进行攻击，肝细胞破裂、损伤，表现为血清ALT升高伴轻度肝炎、肝衰竭甚至死亡。
IST相关HBV再激活的发生机制
IST相关HBV再激活的发生率
HBsAg阳性患者接受IST后存在较高的HBV再激活风险。例如，在未接受抗病毒治疗的情况下行造血干细胞移植（HSCT）的患者，HBV再激活风险达45%-%[3，4]，在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的肿瘤患者，其风险在9.1%-17%[5，6]，而在HBV相关肝细胞癌（HCC）患者中，接受经肝动脉化疗栓塞术（TACE）的HBV相关HCC患者，发生HBV再激活的风险高达32%（30%~43%）[7，8]。HBV/HCV共感患者中也存在有HBV再激活的风险，有数据显示，共感患者在接受DAA治疗后，HBV再激活的风险为41.1%（范围为14%~%）[1]。
同样，在HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者中，也存在不同比例的HBV再激活风险，例如，在未接受抗病毒治疗的情况下行HSCT，HBV再激活的风险为6％~29％[9-11]；在接受利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者，HBV再激活的风险为10%[12]。但目前接受TKIs或ICIs的患者，HBV再激活风险数据有限，还需要进一步研究。至于HBV/HCV共感患者，在接受DAA治疗后，HBV再激活的风险在0%-2.6%之间[13]。
HBV再激活的风险因素及其风险分层
与HBV再激活相关的影响因素主要有以下3点，分别是病毒学因素、宿主因素以及IST的类型和程度。
病毒学因素中高基线HBVDNA水平、HBsAg阳性、HBeAg阳性，合并感染HCV、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）等都是HBV再激活的危险因素。
宿主因素主要包括性别、年龄、肝硬化和需要免疫抑制治疗的疾病类型（如骨髓移植或实体器官移植），其中男性是与HBV再激活风险增加关系最密切的宿主因素[14]。
最后是IST的因素，包括类型和剂量。
基于以上3种因素，HBV再激活风险可分为高风险（HBV再激活率≥10%）、中等风险（HBV再激活率1%-10%）、低风险（HBV再激活率＜1%）3个等级（风险分层如下图所示）。
HBV再激活风险分层
HBV再激活的预防及管理
基于以上的介绍，我们需要积极预防HBV再激活的发生，在启动IST之前进行筛查，尽早启动预防性抗病毒治疗，这有助于降低由此带来的肝衰竭发生率和死亡率。
目前，该指南对启动IST之前进行筛查的指标进行了修订，并特别注明在IST治疗前应检测所有患者血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc水平，以便更全面地了解患者既往是否存在HBV感染。
在抗病毒治疗方面，HBsAg阳性的患者无疑是最明确的人选，但对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者，到底要不要进行抗病毒治疗，指南也给出了对应的管理流程。
HBV再激活管理流程
总之，此次APASLHBV再激活指南比较全面地涵盖了IST相关HBV再激活的内容，为广大临床医生提供了详细的HBV再激活管理的指导，这些指导建议或有望成为亚太地区IST相关HBV再激活临床实践的新标准。
参考文献：（可上下滑动查看）
[1]LauG,YuML,WongG,etal.APASLclinicalpracticeguidelineonhepatitisBreactivationrelatedtotheuseofimmunosuppressivetherapy[J].HepatologyInternational,Aug24:1-18.
[2]CalvarusoV,CraxìA.HBVrecurrenceafterHCVclearanceonDAAs:Sometimesthey
