非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、高脂血症等代谢综合征相关的肝脏疾病。组织学上将NAFLD归类为单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NASH相关的肝纤维化、肝硬化[1]。目前，NAFLD的发病率逐年上升，全球约有25%的人口患有NAFLD[2]，年我国的NAFLD患病率已高达29.8%[3]。NASH是NAFLD进展中的重要环节，可导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等，对患者和社会造成重大的健康和经济负担。然而，目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的NASH治疗药物上市，新药的研发是迫切的临床需求。在新药研发中，临床结局的改善是评价药物疗效的硬终点，但对于NASH患者尤其是未合并肝硬化者，临床结局的观察通常需要数年的时间。因此美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)以及我国食品药品监督管理局允许在NASH药物研究中合理使用“替代治疗终点”。而“替代治疗终点”如何定义以及是否可以反映临床结局和获益是新的挑战。
1临床结局改善是NASH新药评价硬终点
NAFLD和NASH新药研究的重要临床结局是全因死亡率和肝脏相关死亡率。改善临床结局是NASH药物治疗的目标。全因死亡率是许多可能导致死亡的慢性疾病治疗方法临床试验的关键终点评估，包括NAFLD和NASH[4-5]。肝脏相关死亡是全因死亡的一个组成部分，与腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血、肝细胞癌、急慢性肝衰竭等肝脏失代偿症状密切相关[6]。虽然全因死亡率和肝脏相关死亡率的降低是NASH药物疗效评价的理想终点，但NASH进展为肝硬化是缓慢的，研究[4-7]显示平均7年肝纤维化进展1期，15%~20%的NASH患者可进展为肝硬化，NASH肝硬化的年发生率为4%[6-8]。NASH疾病发展缓慢的特点给治疗药物的研发带来一定挑战性，若要证明治疗药物能够降低疾病的死亡率，对于早期的NASH患者需要10~15年的观察期，这使得以临床结局的改善作为新药研发的终点缺乏可操作性，尤其对于非肝硬化NASH患者。
2多个指南/指导原则明确可将组织学作为NASH新药研发的替代终点
2.1NASH的病理表现和评价体系NASH的组织学特征包括大泡性脂肪变性、肝细胞气球变性、散在的小叶性炎症和凋亡小体、Mallory-Denk小体等。脂肪变性：在疾病的早期，脂变最严重的改变在腺泡3区，随着疾病进展脂肪变性可均匀分布于整个肝腺泡或不规则分布。小叶炎症：NASH炎症主要为以小叶分布为主的混合炎性浸润[9]，门静脉炎症虽不是诊断所必须的，但其严重程度与纤维化程度有关[10-11]。气球样变：气球样变是NASH中最重要的特征，典型的气球样改变的细胞是诊断NASH的重要证据[12]。纤维化：NASH纤维化通常始于3区窦周，显示出典型的“鸡笼样”改变。随着疾病严重程度的增加，门静脉也可出现纤维化，并发展为桥接纤维化和肝硬化。
目前被普遍接受的NAFLD/NASH主要病理评价体系包括：(1)Brunt系统，主要应用于成人NASH的病理评价[13]。(2)美国NASH临床研究网络(CRN)提出的NAFLDActivityScore评分系统[14],该评价系统将NASH的病理表现归类为脂变、小叶炎症、气球样变3个组成部分，NASH疾病活动的程度即为3个组分评分的总和。NASCRN系统由于对NASH疾病程度评价细致，因此作为组织学评价的标准广泛应用于NASH临床试验和药物研究中。(3)欧洲SAF/FLIP评分系统[15],该系统将NASH的评价分为脂变、活动度以及纤维化。SAF/FLIP评分系统的优点在于其囊括了NASH和纤维化的评价，并不存在不确定区域，因此适合用于临床诊断。(4)儿童NAFLD评分系统[16],NAFLD儿童评分系统侧重于门静脉周围炎症的评价。
2.2基于组织学的替代终点为了满足NASH新药研究的需求，目前的新药研究使用临床硬终点的替代标志物。替代标志物需要经过研究论证，能够预测具有临床意义的终点结果，既能反映疾病进程的变化，同时也与疾病的发病机理密切相关。替代终点通常需要能够满足两点要求：(1)可预测临床获益；(2)可以预测不可逆的发病率或死亡率。
NASH组织病理学的典型表现可以为疾病的进展或逆转提供信息，并且具有灵活、短期内可评价的特点。肝纤维化的进展以与肝脏相关结局密切相关[17]，近期多项研究[17-20]显示，肝纤维化程度是NAFLD长期预后关系最密切的影响因素，晚期纤维化与总体生存率的降低和肝脏相关死亡率的增加相关。而NASH疾病活动程度又是肝纤维化进展的促进因素，脂肪性肝炎的组织学缓解与纤维化的改善密切相关[21-22]，所以NASH的进展程度同样需要
