1.80%患者达到病毒学抑制，但停药后，病毒学反弹；
2.18%~36%患者达到部分治愈，是指经过核苷（酸）类似物治疗后，即使停药，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitisBvirusdeoxyribonucleicacid,HBVDNA）也可持续检测不到，丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase,ALT）恢复正常，但乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg）仍为阳性，肝组织中仍有cccDNA和整合的HBVDNA；
3.小于11%患者获得功能性治愈（临床治愈），即停药后HBsAg持续消失，血清中HBVDNA检测不到，ALT正常，但肝组织中仍有cccDNA和整合的HBVDNA（见图1）。
图1.慢性乙型肝炎感染治愈示意图
[引自MakLY,etal.ExpertRevClinPharmacol,,12(2):-.]
目前核苷（酸）类似物和/或干扰素治疗还不能达到彻底治愈，即清除cccDNA和整合的HBVDNA。因此，目前CHB最理想的治疗终点是功能性治愈（临床治愈）。
二、慢性乙型肝炎患者停药确证HBsAg消失（有或无抗-HBs血清学转换）可以停药，已成为共识。韩国16家医院例患者经核苷（酸）类似物治疗至少6个月，确证HBsAg消失，至少检测2次，间隔≥6个月，其中例为停药组，例为继续治疗组，随访26.9年。两组HBsAg转阳率、HBVDNA阳转率和肝癌发生率无差异，说明CHB接受抗病毒治疗后，确证HBsAg消失（有或无抗-HBs血清学转换），可以停药。
但是，对于核苷（酸）类似物长期治疗后获得HBeAg血清学转换、HBVDNA持续检测不到、ALT持续正常，但HBsAg阳性的无肝硬化CHB患者，能否停药尚有争议。各国指南建议不完全一致：
1.美国肝病学会年指南：HBeAg阳性无肝硬化成年CHB患者达到抗-HBe血清学转换，巩固治疗一段时间，建议停用核苷（酸）类似物（证据级别很低，有条件推荐）；对HBeAg阴性无肝硬化成年CHB停药需认真考虑疾病预后的利弊。
2.欧洲肝病学会年指南：HBeAg阳性无肝硬化患者达到稳定HBeAg血清学转换和HBVDNA检测不到，巩固治疗至少12个月，可停用核苷（酸）类似物治疗，停药后应确保密切监测（证据II-2，推荐强度2）；HBeAg阴性无肝硬化有选择的患者，经核苷（酸）类似物治疗（3年长期治疗，达到病毒学抑制，如能确保停药后密切监测，可考虑停药（证据II-2，推荐强度2）。
3.亚太肝病学会年指南：HBeAg阳性无肝硬化患者的最佳治疗期限未知，但HBeAg血清学转换后，HBVDNA用PCR法监测不到，ALT水平持续正常，治疗至少1年（A1），最佳为3年，可停药；HBeAg阴性无肝硬化患者达到HBVDNA检测不到，连续检测3次，每次间隔6月，确证检测不到可停药（B1）。
年亚太肝病学会发表CHB核苷（酸）类似物停药指导，该指导在经核苷（酸）类似物治疗后HBVDNA检测不到的CHB患者管理流程图中提出，如果HBsAg＜IU/mL，在密切监测情况下，可考虑停药。但目前国内外对此类患者能否停药仍有争议。希腊研究报告，停药时HBsAg＜IU/mLCHB患者，70%可持续HBsAg＜IU/mL。中国台湾研究表明，HBsAg＜IU/mL时停药，仅50%患者可持续HBsAg＜IU/mL（见图2）。
图2.停药时HBsAg（IU/mLCHB患者累积持续病毒学应答率和HBsAg消失率
[引自WangCC,etal.AmJGastroenterol,,(9):-;PapatheodoridisM,et?al.JViralHepat,,27(2):-.]
三、抗乙型肝炎病毒新药研究现状CHB患者真正达到彻底治愈，需要新药的研发，目前的抗病毒药物还不能达到CHB彻底治愈。在研的抗HBV新药主要有两大类：
1.针对HBV生命周期，包括阻止HBV进入肝细胞、直接靶向cccDNA、靶向病毒基因表达、衣壳组装和HBsAg释放等；
2.针对宿主的免疫系统，包括宿主的固有免疫和适应性免疫等（见图3）。
图3.在研抗乙型肝炎病毒新药（改绘自Dr.Feld幻灯片）
目前在研抗HBV新药多处于I/II期或临床前研究，仅一种进入III期临床试验；尚无一种新药单药治疗可显著提高临床治愈率；需要联合治疗。什么样的联合治疗最好，尚待研究，并且即使是联合治疗，也需长期用药（1年以上）。激发宿主免疫药物相对滞后，多处于I期或临床前研究阶段，疗效待定。目前尚无类似丙型肝炎抗病毒药物那样可彻底治愈CHB的新药。
四、扩大慢性乙型肝炎治疗目前CHB治疗的重点是扩大治疗，减少肝病相关死亡。年美国对例HBsAg阳性患者平均随访7年，发现死亡者中，不符合指南治疗标准的CHB患者的肝癌死亡占53%~80%；非肝癌死亡占30%~73%。年韩国对例未治疗的慢性HBV感染者多中心队列研究（中位数随访时间：4.6年），不符合治疗标准的CHB患者的肝癌死亡占33.5%~64.0%。说明现有国内外指南的治疗标准过严，有相当比例的CHB患者因不符合标准而未能接受抗病毒治疗，从而导致肝病相关死亡。因此，急需扩大CHB抗病毒治疗。
扩大对CHB患者治疗可以减少肝病相关死亡，有利于实现世界卫生组织提出的到年消除乙型肝炎目标。目前用于治疗的抗HBV药物耐受性好、使用简便、强效、低耐药、价格低，可及性高，可以有效抑制HBV复制，减轻肝损伤，逆转肝纤维化，减少肝硬化发生，降低肝癌、肝移植和肝病死亡，减少传染源，减少HBV传播和乙肝歧视。如果延误治疗，则治疗时间更长，效果更差，肝硬化、肝癌及并发症更多，费用和病死率更高。
扩大对CHB患者治疗包括以下4个方面：
1.降低启动CHB治疗的ALT阈值：将启动治疗的ALT阈值降至男30U/L，女19U/L，可使治疗比例增加30.7%~50%；
2.降低启动CHB治疗的HBVDNA阈值，如ALT异常，排除其他原因，HBVDNA阳性即治疗，可使治疗比例增加约34%；
3.治疗不确定期CHB患者（在初治患者中，不确定期约占40%）；
4.治疗低病毒血症CHB患者。
综上，目前在慢乙肝的治疗方面，核苷（酸）类似物和/或干扰素治疗还不能达到彻底治愈，现在最理想的治疗终点是达到功能性治愈。在患者用药方面，如果确证HBsAg消失（有或无抗-HBs血清学转换），则可以停药；而对于核苷（酸）类似物长期治疗后获得HBeAg血清学转换、HBVDNA持续检测不到、ALT持续正常，但HBsAg阳性的无肝硬化CHB患者能否停药，各国的指南建议不一。目前在研的HBV新药主要包括两大类：针对HBV生命周期，包括阻止HBV进入肝细胞、直接靶向cccDNA、靶向病毒基因表达、衣壳组装和HBsAg释放等；以及针对宿主的免疫系统，包括宿主的固有免疫和适应性免疫等。对于CHB的治疗，当前的重点策略是扩大CHB抗病毒治疗人群，这样可以减少肝病相关死亡，有利于实现世界卫生组织提出的到年消除乙型肝炎目标。
END（来源：肝胆相照）
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